NAC w terapii uzależnień od konopi – skuteczność tylko z wsparciem behawioralnym

Czy NAC może wspierać terapię uzależnień od konopi?

N-acetylocysteina nie wykazuje skuteczności w leczeniu zaburzeń używania konopi wśród młodzieży bez wsparcia behawioralnego

Zaburzenia związane z używaniem konopi stanowią rosnący problem wśród młodzieży i młodych dorosłych. Jest to szczególnie niepokojące, ponieważ rozpoczęcie używania konopi w okresie dojrzewania ponad dwukrotnie zwiększa ryzyko rozwoju uzależnienia w porównaniu z początkiem używania w wieku dorosłym. Młodzi ludzie regularnie używający konopi są bardziej narażeni na negatywne konsekwencje edukacyjne, zawodowe i zdrowotne związane z ich używaniem.

Dotychczasowe interwencje w zakresie leczenia zaburzeń używania konopi u młodzieży obejmują głównie podejścia psychospołeczne, behawioralne i rodzinne. Jednak skuteczność tych metod jest ograniczona, a długoterminowe efekty pozostają niewystarczające. Trwają prace nad poprawą wyników poprzez wzmocnienie istniejących interwencji oraz badanie potencjalnych podejść farmakologicznych. Obecnie nie ma leków zatwierdzonych przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) do leczenia zaburzeń używania konopi u młodzieży ani dorosłych, choć w obliczu rosnącej częstości występowania tego problemu, zwiększa się nacisk na opracowanie i testowanie potencjalnych leków.

Jednym z obiecujących kandydatów jest N-acetylocysteina (NAC) – związek, który w modelach zwierzęcych wykazał zdolność do łagodzenia zaburzeń regulacji neuroprzekaźnika glutaminianu w jądrze półleżącym, wywołanych używaniem substancji, a także do zmniejszenia samopodawania substancji. Biorąc pod uwagę, że NAC jest łatwo dostępnym suplementem bez recepty i wykazała dobrą tolerancję w różnych grupach wiekowych, nawet w wysokich dawkach stosowanych w leczeniu zatrucia acetaminofenem, jest uważana za lek o dużym potencjale do szerokiego rozpowszechnienia, jeśli wyniki przedkliniczne przełożą się na skuteczność w leczeniu zaburzeń używania substancji u ludzi.

Wcześniejsze randomizowane, kontrolowane placebo badanie wśród młodzieży w wieku 14-21 lat oceniało NAC jako dodatek do krótkiego cotygodniowego poradnictwa i interwencji opartej na zarządzaniu przypadkiem, w której obecność na wizytach i negatywne wyniki testów na obecność kannabinoidów w moczu były nagradzane finansowo. Uczestnicy otrzymujący NAC mieli ponad dwukrotnie większe szanse osiągnięcia abstynencji w porównaniu z grupą placebo. Jednak późniejsze, podobnie zaprojektowane badanie wśród dorosłych w wieku 18-50 lat nie wykazało różnic w wynikach między grupami NAC i placebo, sugerując, że efekt NAC może być specyficzny rozwojowo dla młodzieży. „Rozbieżne wyniki między młodzieżą a dorosłymi uczestnikami mogą potencjalnie odzwierciedlać różne efekty N-acetylocysteiny w zależności od etapu rozwoju lub mogą wynikać z różnic rozwojowych w przebiegu, kontekście i fenomenologii zaburzeń używania konopi” – piszą autorzy badania.

Jak przeprowadzono badanie?

Co ciekawe, analiza post hoc uczestników w wieku 18-21 lat w badaniu z udziałem dorosłych wykazała wielkość efektu faworyzującą NAC nad placebo, porównywalną do tej zaobserwowanej we wcześniejszym badaniu skoncentrowanym na młodzieży. Biorąc pod uwagę, że wcześniejsze badania obejmowały zarządzanie przypadkiem jako solidną platformę interwencji behawioralnej, pojawiły się pytania dotyczące kontekstu, w którym NAC mogłaby być skutecznie podawana młodzieży w praktyce klinicznej. W szczególności nie było jasne, czy NAC przyniosłaby pozytywny efekt, gdyby nie była połączona z zarządzaniem przypadkiem opartym na nagrodach.

Obecne badanie przeprowadzono w celu oceny skuteczności NAC w leczeniu zaburzeń używania konopi u młodzieży, gdy jest łączona z krótkim poradnictwem i zarządzaniem medycznym prowadzonym przez lekarza. Wyniki uznano za istotne dla praktyki klinicznej, szczególnie w celu ustalenia, czy zarządzanie przypadkiem (contingency management) – uwzględnione we wcześniejszym badaniu z młodzieżą z pozytywnymi wynikami, ale nie w obecnym – jest niezbędnym elementem leczenia, aby ułatwić skuteczność NAC w leczeniu zaburzeń używania konopi u młodzieży.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z grupami równoległymi wzięło udział 192 uczestników (98 w grupie NAC i 94 w grupie placebo) w wieku 14-21 lat, którzy spełniali kryteria DSM-5 dla zaburzeń używania konopi w ciągu ostatnich 30 dni, wyrazili zainteresowanie leczeniem i dostarczyli próbkę moczu z pozytywnym wynikiem na obecność kannabinoidów (>50 ng/mL). Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej NAC lub placebo, z uwzględnieniem stratyfikacji według wieku (≤18 versus ≥19) i statusu używania nikotyny (ocenianego za pomocą testu moczu na kotyniny, z punktem odcięcia <50 ng/mL).

Uczestnicy otrzymywali doustnie 2400 mg/dzień NAC (1200 mg dwa razy dziennie) lub odpowiadające placebo przez 12 tygodni. Wszyscy uczestnicy otrzymywali również krótkie (zwykle <10 min) cotygodniowe poradnictwo dotyczące zaprzestania używania konopi prowadzone przez lekarza, zaprojektowane tak, aby naśladować interwencję zapewnioną w poprzednim badaniu NAC z młodzieżą i odzwierciedlać to, co można wykonać w warunkach klinicznych. Badanie, które obejmowało kombinację wizyt osobistych i wirtualnych, było prowadzone w dedykowanej klinice badawczej w Medical University of South Carolina w Charleston.

Proszek NAC o jakości USP był kapsułkowany w ilościach 600 mg (dwie kapsułki po 600 mg na dawkę). Przygotowano również dopasowane kapsułki placebo. Wszystkie kapsułki były pakowane i wydawane w blistrach, z indywidualnymi etykietami dotyczącymi czasu/daty każdej dawki. Uczestnicy byli instruowani, aby przyjmować dwie kapsułki (1200 mg) dwa razy dziennie (łącznie 2400 mg dziennie), w przybliżeniu 12-godzinnych odstępach. Wiadomości tekstowe przypominały uczestnikom o zaplanowanym czasie przyjmowania każdej dawki, zawierając bezpieczny link do przesłania nagrania wideo z przyjmowania leku; personel badawczy przeglądał przesłane przez uczestników filmy w celu potwierdzenia przestrzegania zaleceń.

Co ujawniają wyniki badania?

Głównym punktem końcowym była samodzielnie zgłaszana abstynencja od używania konopi potwierdzona testem moczu na obecność kannabinoidów (<50 ng/mL) w ciągu 12 tygodni leczenia, mierzona podczas cotygodniowych wizyt. Dodatkowo porównano między grupami tygodniowy odsetek dni używania konopi (częstotliwość) i gramy konopi używane dziennie (ilość). Zdarzenia niepożądane były oceniane pod kątem nasilenia i związku z leczeniem przez lekarza na wszystkich wizytach i kodowane w terminologii MedDRA według układów narządów.

Próbki moczu pobierane co tydzień były testowane jakościowo za pomocą testów kannabinoidów w miejscu opieki z odstępstwem CLIA (punkt odcięcia <50 ng/mL oznaczający ujemną próbkę moczu na kannabinoidy) i wysyłane do laboratorium w celu ilościowego badania kannabinoidów i kreatyniny, aby umożliwić ocenę poziomów kannabinoidów znormalizowanych względem kreatyniny. W przypadku wizyt wirtualnych, koniecznych jako opcja ze względu na ograniczenia związane z COVID-19 dla wizyt osobistych, jakościowe testy kannabinoidów w moczu były przeprowadzane zdalnie, ale nie wykonywano ilościowego oznaczenia laboratoryjnego.

Spośród 217 uczestników, którzy wyrazili zgodę i zostali ocenieni pod kątem włączenia, 192 zostało zrandomizowanych i rozpoczęło leczenie (NAC n=98 i placebo n=94), a 140 uczestniczyło w wizycie końcowej w 12. tygodniu (72,9%). Utrzymanie do końca leczenia było podobne w obu grupach (NAC 71,4%, 70/98 i placebo 74,5%, 70/94). Z 2304 możliwych cotygodniowych wizyt leczniczych (192 uczestników × 12 cotygodniowych wizyt), 1548 (67,2%) wyników testów kannabinoidów w moczu (1061 ilościowych z wizyt osobistych i 487 tylko jakościowych z wizyt wirtualnych) i 1785 (77,5%) samodzielnie zgłaszanych pomiarów używania konopi było dostępnych do analizy.

Uczestnicy mieli średnio 19,2 lat (SD=1,5), byli głównie płci żeńskiej (52,6%) i rasy białej (78,5%); 14,1% było pochodzenia latynoskiego, a 10,4% rasy czarnej. W ciągu 30 dni przed początkową oceną uczestnicy używali konopi średnio przez 23,6 (SD=7,6) dni. Dodatkowo 87,0% uczestników miało co najmniej 1 dzień używania alkoholu, a 71,4% używało produktów nikotynowych; ci, którzy używali nikotyny, robili to średnio przez 17,4 dni w ciągu 30 dni przed badaniem wstępnym (SD=12,0).

Wyniki badania nie wykazały istotnej różnicy w częstości negatywnych testów moczu na obecność kannabinoidów między uczestnikami otrzymującymi NAC a placebo. Podczas leczenia 182 (11,8%) próbki moczu były negatywne na obecność kannabinoidów (NAC 72/763, 9,4%; placebo 110/785, 14,0%). W modelach dostosowanych do wyjściowego używania konopi, wieku i statusu używania nikotyny, nie stwierdzono statystycznej różnicy w częstości negatywnych testów moczu między grupami NAC i placebo (RR=0,93, 95% CI=0,53, 1,64; p=0,80).

Podczas leczenia 208 (11,7%) cotygodniowych samoocen było negatywnych pod względem używania konopi (NAC 93/888, 10,5%; placebo 115/897, 12,8%). Cotygodniowa samoocena abstynencji nie wykazała różnic między grupami w modelach dostosowanych (RR=1,02, 95% CI=0,63, 1,65; p=0,93). Nie było dowodów na to, że płeć uczestnika modyfikowała skuteczność leczenia w zakresie cotygodniowej samooceny abstynencji (p>0,20).

Średni odsetek dni używania konopi zmniejszał się w czasie podczas leczenia, ale nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia. Podobnie ilość konopi używana dziennie zmniejszała się w czasie, ale nie zaobserwowano różnic między grupami.

Interesujące jest to, że wyjściowa pewność siebie dotycząca rzucenia konopi wykazała dowody na zróżnicowaną relację między uczestnikami NAC i placebo (interakcja pewności siebie × leczenie; χ²₁=6,2; p=0,013), z istotnym związkiem między wyższą pewnością siebie a zwiększoną abstynencją u uczestników randomizowanych do NAC (RR=1,66 95% CI: 1,40, 2,00; p=0,001), ale nieistotnym u uczestników randomizowanych do placebo (RR=1,08 95% CI: 0,94, 1,24; p=0,27). Podobny, ale statystycznie nieistotny wynik zaobserwowano w przypadku wyjściowej gotowości do rzucenia (interakcja gotowości × leczenie; χ²₁=3,3; p=0,07).

Na koniec leczenia 128 uczestników odpowiedziało na kwestionariusz dotyczący skuteczności zaślepienia; 53,2% (n=33/62) uczestników NAC i 69,7% (n=46/66) uczestników placebo poprawnie zidentyfikowało swoje przydzielone leczenie (χ²₁=3,7, p=0,06).

Lek był generalnie dobrze tolerowany. Łącznie zgłoszono 616 zdarzeń niepożądanych przez 159 uczestników (83%) w ciągu 12 tygodni leczenia (86/98 uczestników NAC i 73/94 uczestników placebo). Większość zgłoszonych zdarzeń była uznana za „zdecydowanie niezwiązane z leczeniem” (436/616, 70,8%), a tylko 14 (2,3%) zgłoszonych zdarzeń uznano za ciężkie (NAC 10/347 [2,9%] i placebo 4/269 [1,5%]). Najczęstszą kategorią zdarzeń niepożądanych w obu grupach były zaburzenia żołądkowo-jelitowe (63/98 uczestników NAC i 37/94 uczestników placebo, χ²₁=11,9, p<0,001), a następnie infekcje (głównie górnych dróg oddechowych) (35/98 uczestników NAC i 38/94 uczestników placebo, χ²₁=0,5, p=0,50). Dostosowanie dawki leku przeprowadzono u 18 (9,4%) uczestników podczas leczenia, z większą liczbą w grupie NAC (14/98, 14,3%) niż w grupie placebo (4/94, 4,3%; p=0,02).

Adherencja do leczenia, definiowana jako przyjmowanie ≥80% dawek, wynosiła 75,3% (889/1176) w grupie NAC i 80,3% (896/1116) w grupie placebo (RR=0,98; 95% CI=0,91, 1,05; p=0,56). Co więcej, adherencja do leczenia nie była istotnie związana z negatywnymi testami kannabinoidów w moczu podczas leczenia.

Jak interpretować wyniki i co to oznacza dla praktyki?

Wyniki te różnią się od wcześniejszego, podobnie zaprojektowanego badania NAC u młodzieży z zaburzeniami używania konopi, które wykazało ponad dwukrotnie większe szanse na negatywne testy moczu podczas leczenia w grupie NAC w porównaniu z grupą placebo. Jednak to wcześniejsze badanie różniło się od obecnego w dwóch kluczowych aspektach: (1) włączenie zarządzania przypadkiem opartego na nagrodach jako platformy leczenia behawioralnego w celu promowania abstynencji i uczestnictwa w wizytach oraz (2) rekrutacja uczestników w latach 2009-2011, w przeciwieństwie do obecnego badania obejmującego lata 2017-2023.

Zarządzanie przypadkiem oparte na nagrodach jest solidnym leczeniem behawioralnym, zapewniającym istotne wzmocnienia dla pożądanego zachowania, co może być szczególnie istotne dla młodzieży używającej konopi. Contingency management to metoda terapeutyczna polegająca na stosowaniu systemu nagród za pożądane zachowania – w przypadku wcześniejszego badania NAC obejmowało to rosnący harmonogram zachęt finansowych za obecność na wizytach i negatywne testy moczu. Gdy motywacja do leczenia jest ulotna lub ograniczona, jak często zdarza się u nastolatków i młodych dorosłych, zarządzanie przypadkiem może zapewnić kluczowe zewnętrzne wzmocnienie motywujące do zaangażowania w leczenie i wzmocnienia wysiłków na rzecz osiągnięcia abstynencji.

W obecnym badaniu wyjściowa samoocena pewności siebie i gotowości do rzucenia konopi – ale nie motywacji – były predyktorami sukcesu leczenia, wskazując na znaczenie czynników wykraczających poza motywację. Biorąc pod uwagę wcześniejsze dowody na synergię między zarządzaniem przypadkiem a farmakoterapią w interwencjach dotyczących zaburzeń używania substancji u młodzieży, platforma zachęt behawioralnych mogła odegrać kluczową rolę w ułatwieniu wykazania skuteczności NAC we wcześniejszym badaniu, w przeciwieństwie do obecnych wyników przy braku zarządzania przypadkiem.

Lata między poprzednim a obecnym badaniem NAC przyniosły istotne zmiany w polityce dotyczącej konopi w dużej części USA, związane ze zmniejszonym postrzeganiem szkodliwości konopi wśród młodzieży. Dodatkowo, preparaty z konopi zawierały wyższe stężenia delta-9-tetrahydrokannabinolu, głównego składnika psychoaktywnego w konopiach, który napędza ich potencjał uzależniający. Chociaż wskaźniki używania konopi przez młodzież i zaburzeń związanych z używaniem konopi wzrosły w tym okresie, najnowsze ustalenia podkreślają paradoksalny jednoczesny spadek przyjęć na leczenie. „Chociaż dowody są jasne, że zaburzenia używania konopi rozpoczynające się w młodości są upośledzające i związane z szeregiem negatywnych wyników, w środowisku coraz bardziej pozytywnych i permisywnych komunikatów związanych z konopiami, zaangażowanie w leczenie zaburzeń używania konopi i odpowiedź na nie mogą być mniej solidne” – zauważają badacze.

Nawet przy obecnej próbie poszukującej leczenia, wskaźniki abstynencji od konopi podczas leczenia były niskie, wynosząc średnio poniżej 15% w obu grupach leczenia. Dodatkowo, wraz ze wzrostem współwystępujących objawów zdrowia psychicznego wśród młodzieży, motywy radzenia sobie z używaniem konopi stają się coraz bardziej powszechne, sugerując zwiększoną złożoność kliniczną. Wskazuje to na potrzebę ulepszonych podejść do dostosowywania leczenia, które są dostępne i akceptowalne dla młodzieży oraz odpowiadają na ich prezentacje kliniczne.

Rola NAC w farmakoterapii zaburzeń używania substancji pozostaje niejasna. Podczas gdy modele przedkliniczne wskazują na solidne odpowiedzi mechanistyczne i behawioralne w przypadku różnych substancji, badania laboratoryjne i kliniczne na ludziach dały znacznie mniej spójny obraz. Ta luka translacyjna może wynikać z szeregu czynników, w tym szczegółów projektu badania, takich jak kryteria włączenia, dawkowanie i czas trwania oraz wbudowane leczenie behawioralne; przezwyciężenie tych kroków translacyjnych w rozwoju farmakoterapii zaburzeń używania substancji pozostaje nadrzędnym wyzwaniem dla tej dziedziny.

Czy zatem NAC może być skutecznym narzędziem w walce z zaburzeniami używania konopi u młodzieży? Wyniki tego badania sugerują, że sama farmakoterapia może nie wystarczyć. Jak zauważają autorzy: „Biorąc pod uwagę złożoność biologicznych, psychologicznych i społecznych czynników przyczyniających się do zaburzeń używania substancji, inne czynniki mogą podtrzymywać ciągłe używanie, nawet gdy interwencja farmakologiczna wykazuje pożądaną odpowiedź mechanistyczną. Podkreśla to znaczenie opracowywania zintegrowanych interwencji behawioralnych i farmakologicznych, które są komplementarne lub synergistyczne w rozwiązywaniu czynników podtrzymujących zachowania uzależniające.”

Możliwe, że zachęty motywujące do zmiany są niezbędne, aby uzupełnić NAC w promowaniu abstynencji. Dodatkowo, ustalenie, że pewność siebie i gotowość do rzucenia konopi przewidywały sukces leczenia w obecnym badaniu – istotnie w grupie NAC, a nie w grupie placebo – wskazuje potencjalną ścieżkę do dostosowania leczenia NAC dla tych, którzy najprawdopodobniej zareagują.

Do mocnych stron obecnego badania należą jego rygorystyczny projekt i odpowiednia wielkość próby z podobną reprezentacją obu płci, utrzymanie uczestników i przestrzeganie zaleceń dotyczących leków, aby przetestować wyniki kliniczne. Ograniczenia obejmują skromną różnorodność rasową w zarejestrowanej próbie uczestników, a także zmniejszoną zdolność do ilościowej analizy laboratoryjnej kannabinoidów w moczu w związku z zależnością od wizyt wirtualnych związanych z pandemią COVID-19; jakościowe testy w miejscu opieki nie są uważane za tak rygorystyczne jak ilościowa analiza laboratoryjna.

Jakie są implikacje dla praktyki klinicznej? Wyniki wskazują, że NAC nie jest skuteczna w leczeniu zaburzeń używania konopi u młodzieży, gdy nie jest połączona z zarządzaniem przypadkiem opartym na nagrodach, podkreślając ważną rolę zachęt behawioralnych w ułatwianiu skuteczności NAC. Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania i negatywne skutki związane z zaburzeniami używania konopi u młodzieży, potrzeba więcej pracy nad opracowaniem i dostosowaniem behawioralnych i farmakologicznych metod leczenia, które są dostępne i skuteczne dla młodzieży.

Czy odpowiedź na pytanie o skuteczność NAC w leczeniu zaburzeń używania konopi u młodzieży jest więc jednoznaczna? Nie do końca. Wyniki sugerują, że skuteczność tego leku może zależeć od kontekstu terapeutycznego, w jakim jest stosowany, oraz od indywidualnych cech pacjenta, takich jak pewność siebie i gotowość do zmiany. Może to wskazywać potencjalną ścieżkę do dostosowania leczenia NAC dla tych, którzy najprawdopodobniej zareagują.

Biorąc pod uwagę złożoność problemu używania konopi wśród młodzieży, szczególnie w kontekście zmieniających się postaw społecznych i rosnącej zawartości THC w produktach z konopi, potrzebne są kompleksowe, zindywidualizowane podejścia, które łączą interwencje farmakologiczne z odpowiednim wsparciem behawioralnym. W świetle tych wyników, lekarze powinni rozważyć włączenie elementów zarządzania przypadkiem opartego na nagrodach, gdy rozważają NAC jako potencjalną opcję leczenia dla młodych pacjentów z zaburzeniami używania konopi.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 192 uczestnikach w wieku 14-21 lat wykazało, że N-acetylocysteina (NAC) nie jest skuteczna w leczeniu zaburzeń używania konopi bez wsparcia behawioralnego. W przeciwieństwie do wcześniejszych badań, gdzie NAC była łączona z zarządzaniem przypadkiem opartym na nagrodach, samo podawanie suplementu nie przyniosło znaczących rezultatów. Uczestnicy otrzymywali 2400 mg NAC dziennie lub placebo przez 12 tygodni, wraz z krótkim cotygodniowym poradnictwem. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w częstości negatywnych testów na obecność kannabinoidów ani w samoocenie abstynencji. Interesującym odkryciem było to, że wyższa pewność siebie w kontekście rzucania konopi była związana z lepszymi wynikami w grupie NAC. Badanie podkreśliło znaczenie kompleksowego podejścia do leczenia uzależnień, łączącego farmakoterapię z odpowiednim wsparciem behawioralnym.

Bibliografia

Gray Kevin M., Tomko Rachel L., Baker Nathaniel L., McClure Erin A., McRae-Clark Aimee L. and Squeglia Lindsay M.. N-acetylcysteine for youth cannabis use disorder: randomized controlled trial main findings. Neuropsychopharmacology 2025, 50(5), 731-738. DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-025-02061-y.