N-acetylocysteina skuteczna w profilaktyce neuropatii po chemioterapii

Czym jest neuropatia chemioterapeutyczna i jakie mechanizmy jej leżą u podstaw?

Chemioterapia indukowana neuropatia obwodowa (CIPN) to jedno z najpoważniejszych powikłań niehematologicznych po chemioterapii, które wynika z uszkodzenia nerwów spowodowanego ekspozycją na neurotoksyczne leki przeciwnowotworowe. Wraz ze wzrostem przeżywalności pacjentów onkologicznych, zwiększa się również obciążenie związane z CIPN, które często wymaga zmniejszenia dawki lub przerwania chemioterapii, co znacząco wpływa na jakość życia pacjentów i ich rokowanie. Ból u pacjentów onkologicznych rzadko występuje jako czysto nocyceptywny lub neuropatyczny, a raczej jako mieszany zespół bólowy. Około 40-60% dorosłych pacjentów onkologicznych cierpi z powodu umiarkowanego do ciężkiego bólu nowotworowego, 64% pacjentów z zaawansowanym nowotworem zgłasza ból, a 40% pacjentów onkologicznych doświadcza neuropatycznego bólu nowotworowego. Znacząco wpływa to na jakość życia i ogólne samopoczucie pacjentów zarówno z chorobą nowotworową, jak i bez niej.

Taksany, w tym paklitaksel, są uważane za leki chemioterapeutyczne pierwszego rzutu, powszechnie stosowane w leczeniu różnych typów nowotworów, takich jak rak piersi, jajnika, prostaty, żołądka, głowy i szyi oraz niedrobnokomórkowy rak płuca. Paklitaksel jest jednym z najważniejszych i najczęściej stosowanych leków przeciwnowotworowych w tej klasie. Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych taksanów jest neuropatia obwodowa. Do 97% pacjentów otrzymujących paklitaksel rozwija paklitaksel-indukowaną neuropatię obwodową (PIPN), która staje się stanem przewlekłym w ponad 60% przypadków. PIPN jest jedną z głównych przyczyn zmniejszenia dawki lub przerwania chemioterapii, a pacjenci cierpiący na przewlekłą neuropatię mają znacznie gorszą długoterminową jakość życia.

Neuropatia obwodowa to zaburzenie neurologiczne, które wpływa na obwodowe nerwy czuciowe, ruchowe i autonomiczne. PIPN zwykle objawia się parestezjami i dysestezjami, które najpierw pojawiają się w palcach stóp, następnie migrują w kierunku proksymalnym, rozprzestrzeniają się na kończyny górne i mogą współistnieć w postaci kwadriplegicznych parestezji dystalnych części kończyn. Ból neuropatyczny spowodowany podaniem paklitakselu wynika z uszkodzenia nerwów somatosensorycznych. Neuropatia obwodowa może wpływać na jakość życia pacjentów i ograniczać ich codzienne czynności, takie jak chodzenie, stanie, jedzenie i pisanie.

Zaproponowano kilka mechanizmów uszkodzenia struktur układu nerwowego wywołanego chemioterapią, w tym: zaburzenia mikrotubul, stres oksydacyjny, uszkodzenie mitochondriów, zmiany w aktywności kanałów jonowych, uszkodzenie osłonki mielinowej, uszkodzenie DNA, procesy immunologiczne i neurozapalenie. Stres oksydacyjny odgrywa znaczącą rolę w PIPN, ponieważ zwiększone wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), takich jak nadtlenek, rodniki hydroksylowe, tlenek azotu (NO), malondialdehyd (MDA) i nadtlenek wodoru, może prowadzić do zmian mitochondrialnych i uszkodzenia neuronów poprzez zniszczenie osłonki mielinowej, białek mitochondrialnych i enzymów antyoksydacyjnych.

N-acetylocysteina (NAC) jest antyoksydacyjnym prekursorem tiolu w syntezie wątrobowego glutationu i donorem cysteiny. Cysteina może przenikać przez błonę komórkową i wspierać syntezę glutationu (GSH), który jest substratem dla enzymów antyoksydacyjnych, takich jak peroksydaza glutationowa (GPx) i transferaza S-glutationowa (GST). GST odgrywa rolę w detoksykacji ksenobiotyków i produktów lipoperoksydacji.

Jak zaprojektowano badanie wpływu NAC na neuropatię?

Obecnie nie istnieje leczenie zatwierdzone przez FDA dla chemioterapii indukowanego bólu neuropatycznego. Aktualnie tylko jeden lek, duloksetyna, jest zalecany do leczenia istniejącego CIPN z „umiarkowaną pewnością” na podstawie Brief Pain Inventory-Short Form. Badanie z 2014 roku przeprowadzone przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej przeanalizowało 48 randomizowanych badań klinicznych dotyczących CIPN, a komisja stwierdziła, że żaden lek nie jest skuteczny w zapobieganiu CIPN.

W niniejszym badaniu oceniono wpływ NAC w zapobieganiu występowaniu neuropatii i jej wpływ na jakość życia pacjentek z rakiem piersi poddawanych leczeniu paklitakselem. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne, zatwierdzone przez Komisję Etyczną Uniwersytetu Medycznego w Mazandaran i zarejestrowane w Irańskiej Bazie Danych Rejestracji Badań Klinicznych pod numerem IRCT20090613002027N20.

Badanie przeprowadzono w ośrodku chemioterapii na Uniwersytecie Medycznym w Mazandaran. Okres rekrutacji trwał od czerwca 2023 do października 2024 roku. Do badania włączono pacjentki z rakiem piersi, które były kandydatkami do chemioterapii AC-T (Adriamycyna/Cyklofosfamid-Taksol), obejmującej Adriamycynę 60 mg/m², cyklofosfamid 600 mg/m² co 2 tygodnie do czterech cykli, oraz paklitaksel 175 mg/m² co 2 tygodnie do czterech cykli.

Kryteria włączenia obejmowały wiek powyżej 18 lat, prawidłową funkcję szpiku kostnego (bezwzględna liczba neutrofili >1500/mm³ i płytki krwi >100000/mm³), prawidłową funkcję wątroby (bilirubina <1,5 mg/dl) i nerek (kreatynina <1,5 mg/dl) oraz prawidłowe EKG na początku badania. Kryteria wykluczenia obejmowały historię chorób neurologicznych, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych, alkoholików i osoby uzależnione od opioidów oraz ciężką niewydolność wątroby i nerek.

Wszystkie pacjentki otrzymywały tabletki musujące NAC lub placebo (oba dostarczone przez firmę farmaceutyczną Osweh) w dawce 1200 mg dziennie przez 2 dni (jeden dzień przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem i 1 godzinę przed infuzją w dniu podania leku). Oceniano kryteria według Numeric Pain Rating Scale (NRS), kwestionariusza jakości życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC QLQ-C30-wersja 3), kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Narodowego Instytutu Raka, Functional Assessment of Cancer Therapy/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity (FACT/GOG-Ntx) oraz Neuropathy Pain Scale (NPS) w pierwszym cyklu, na koniec 4. cyklu paklitakselu i 1 miesiąc po zakończeniu chemioterapii.

Pobrano próbki krwi na początku i na końcu czwartego cyklu leczenia paklitakselem w celu sprawdzenia poziomu glutationu w surowicy, peroksydacji lipidów, całkowitej zdolności antyoksydacyjnej (TAC) i tlenku azotu (NO).

Główne punkty końcowe obejmowały średni wynik NRS, stopień neuropatii czuciowej i wynik NPS w ostatnim cyklu i 1 miesiąc po chemioterapii. W przypadku wyniku NRS pacjentki opisywały swój ból w ciągu ostatnich 24 godzin za pomocą 11-punktowej skali NRS (0 = „brak bólu” i 10 = „najgorszy możliwy ból”). Do oceny stopnia PIPN wykorzystano CTCAE v4.0, w skali od 1 do 5, gdzie Stopień 1 opiera się wyłącznie na obserwacji klinicznej i diagnostycznej i nie wymaga interwencji, podczas gdy Stopień 4 wskazuje na zagrożenie życia, a stopień 5 oznacza śmierć. Nasilenie PIPN oceniano za pomocą NPS, który składa się z 10 elementów. Siedem z 10 elementów zawiera słowa intensywny, ostry, gorący, tępy, zimny i swędzący do charakterystyki bólu pacjenta oraz słowo wrażliwy do opisu reakcji pacjenta na lekki dotyk lub ubranie. Jeden element opisuje czasową jakość bólu (przez cały czas lub przez część czasu). Dziewiąty element opisuje ogólną nieprzyjemność bólu, podczas gdy ostatni element wskazuje na intensywność bólu głębokiego i powierzchownego. Wszystkie elementy są oceniane w skali od 0 do 10.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę jakości życia i poziomów antyoksydantów w surowicy wpływających na ten mechanizm. Do oceny jakości życia wykorzystano dwie skale. FACT/GOG-NTX jest zwalidowanym, wiarygodnym narzędziem do oceny wpływu neuropatii obwodowej na jakość życia pacjentów ze wszystkimi rodzajami nowotworów. Ten kwestionariusz zawiera 27 elementów podzielonych na cztery domeny jakości życia: (1) dobre samopoczucie fizyczne, (2) dobre samopoczucie społeczne/rodzinne, (3) dobre samopoczucie emocjonalne i (4) dobre samopoczucie funkcjonalne. Zwalidowane rozszerzenie Ntx kwestionariusza FACT/GOG zawiera 11 pytań, które oceniają chemioterapią indukowaną neuropatię obwodową. Niższy wynik w FACT/GOG wskazuje na niższą jakość życia. Ponadto niższy wynik w komponencie NTX oznacza, że pacjenci doświadczają większego wpływu objawów neuropatycznych na swoje życie.

EORTC QLQ służy do oceny doświadczenia pacjentów z objawami i ograniczeniami funkcjonalnymi związanymi z CIPN. EORTC QLQ-C30 składa się z 9 skal wieloelementowych: 5 skal funkcjonalnych (fizyczna, rola, poznawcza, emocjonalna i społeczna), skali globalnej jakości życia i trzech skal objawowych (zmęczenie, ból i nudności/wymioty). Dodatkowo stosuje się kilka pojedynczych miar objawów.

Kwalifikujących się uczestników randomizowano do otrzymywania NAC lub placebo. Interwencję przydzielano uczestnikom zgodnie z procedurą randomizacji blokowej. Pacjentki, onkolodzy i badacz byli zaślepieni co do odpowiedniego leczenia. Utrzymano ukrycie alokacji i zaślepienie dla pacjentów i uczestniczących lekarzy. Wygląd leku i placebo był jednakowy, a tylko główny badacz badania znał kody przypisane każdemu pacjentowi i interwencję, którą otrzymali.

Na podstawie wyników wcześniejszego badania, przy poziomie ufności 99% i mocy 95%, obliczono wielkość próby na 26 osób (13 osób w każdej grupie), wykorzystując formułę do porównania dwóch proporcji i oprogramowanie G power. Ostateczną wielkość próby zwiększono do 60 osób (30 osób w każdej grupie).

Do określenia rozkładu danych wykorzystano testy Shapiro-Wilka. Porównano i zestawiono w tabelach podstawowe charakterystyki opisowe grup NAC i placebo jako procenty lub średnie (±odchylenie standardowe [SD]). Porównanie pogrupowanych zmiennych między dwiema grupami przeprowadzono za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, a do zmiennych ilościowych wykorzystano niezależny test t lub test Manna-Whitneya. Test Friedmana zastosowano do analizy danych zależnych i oceny podłużnej w trzech okresach czasu dla tej samej grupy (efekt wewnątrzgrupowy). Model równań estymacyjnych uogólnionych (GEE) zastosowano do oszacowania różnic w wynikach NRS, wynikach CTCAE i wynikach FACT/GOG-Ntx w każdym punkcie czasowym między dwiema grupami oraz do rozpoznania wpływu czasu na każdą zmienną. Wartość 0,05 lub mniejszą uznano za statystycznie istotną. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS (wersja 25; IBM SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Jakie rezultaty przyniosło leczenie NAC?

Diagram CONSORT pacjentek przedstawiono na Rysunku 1. Spośród 264 pacjentek poddanych badaniom przesiewowym, 204 osoby zostały wykluczone. Do badania włączono 60 pacjentek, a dane od 58 pacjentek poddano analizie. Charakterystyki demograficzne i kliniczne pacjentek w obu grupach przedstawiono w Tabeli 1. Nie było istotnych różnic w tych charakterystykach między grupami.

Średnie wartości i odchylenia standardowe parametrów skali NRS i NPS przed i po interwencji przedstawiono w Tabeli 2. Średni wskaźnik NRS zmniejszył się w grupie NAC w ostatnim cyklu i zwiększył w grupie placebo (3,2 vs 5,3, P < 0,001). Ponadto, różnica między dwiema grupami była nadal istotna 1 miesiąc po zakończeniu chemioterapii.

Dodatkowo, wszyscy pacjenci w obu grupach nie wykazywali oznak neuropatii według wyniku CTCAE na początku leczenia [Tabela 3]. W ostatnim cyklu taksolu, 13 pacjentek (44,8%) w grupie NAC i tylko jedna pacjentka (3,4%) w grupie placebo nadal nie zgłaszały neuropatii. Z drugiej strony, w ostatnim cyklu leczenia taksolu, żadna z pacjentek w grupie NAC nie wykazała neuropatii stopnia 3 lub 4, ale w grupie placebo 14 pacjentek (48,3%) i jedna pacjentka (3,4%) wykazały odpowiednio neuropatię stopnia 3 i 4. Miesiąc po zakończeniu chemioterapii tylko jedna osoba (3,4%) w grupie NAC i 13 osób (44,8%) w grupie placebo wykazało neuropatię stopnia 3.

Jeśli chodzi o częstość i czas wystąpienia objawów neuropatii, 96,6% i 55,2% pacjentek odpowiednio w grupie placebo i NAC wykazało objawy neuropatii podczas badania [Tabela 4]. Z drugiej strony, w grupie NAC objawy neuropatii u 3 (10,3%) i 11 (37,9%) pacjentek rozpoczęły się odpowiednio w 6. i 7. cyklu chemioterapii. Natomiast w grupie placebo pierwsze objawy u 15 (51,7%) i 6 (20,7%) pacjentek rozpoczęły się odpowiednio w 6. i 7. cyklu. Wyniki te sugerują, że stosowanie NAC jako profilaktyki nie tylko opóźnia wystąpienie objawów neuropatii, ale także zmniejsza jej nasilenie.

Wyniki podskali FACT/GOG-Ntx obu grup przedstawiono w Tabeli 5. Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę między dwiema grupami w podskali Ntx i całkowitym wyniku Fact-G w ostatnim cyklu i 1 miesiąc po chemioterapii (P < 0,001).

Wyniki poszczególnych elementów przed i po interwencji przedstawiono na Rysunku 2. Trend zmian w skalach funkcjonalnych EORTC-QLQ w grupie NAC był rosnący, podczas gdy w grupie placebo trend zmian był malejący. Z drugiej strony, średni odsetek nasilenia bezsenności i zmęczenia w skalach objawowych EORTC-QLQ w grupie NAC i placebo odpowiednio zmniejszył się i zwiększył w ostatnim cyklu w porównaniu do wartości wyjściowej. Na początku badania średni procentowy wynik skali globalnego zdrowia/jakości życia w grupie NAC i placebo wynosił odpowiednio 44,2 (SD; 10,7) i 58,01 (SD; 11,6) (P < 0,001). W grupie NAC średnia procentowa wartość jakości życia wzrosła w ostatnim cyklu, podczas gdy w grupie placebo zmniejszyła się [Rysunek 3].

Jedna pacjentka w grupie NAC została wycofana z badania z powodu dyspepsji. Trzy pacjentki w grupie placebo zgłosiły nudności, z których jedna przerwała badanie z powodu nieznośnych nudności.

Poziomy glutationu, MDA, TAC i NO w surowicy obu grup podsumowano w Tabeli 6. Po czterech cyklach leczenia Taxolem zaobserwowano statystycznie istotny wzrost poziomu glutationu w surowicy w grupie NAC w porównaniu do grupy placebo (P < 0,001). Ponadto, poziom MDA w ostatnim cyklu różnił się znacząco między dwiema grupami (16,6 vs 25,8, P < 0,001). Trend zmian poziomu MDA w porównaniu do wartości wyjściowej wzrósł w grupie placebo, ale zmniejszył się w grupie NAC. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między dwiema grupami w zakresie poziomów NO i TAC w ostatnim cyklu Taxolu w porównaniu do wartości wyjściowej.

Czy NAC zmienia podejście do profilaktyki neuropatii?

Badanie to jest randomizowanym badaniem klinicznym oceniającym wpływ NAC w zapobieganiu bólowi neuropatycznemu u pacjentek z rakiem piersi. Obecne badanie wykazało, że częstość i zakres PIPN były znacznie niższe w grupie NAC w porównaniu do placebo.

Neurotoksyczność jest powszechnym i ograniczającym dawkę działaniem toksycznym taksanów, szczególnie paklitakselu. Pomimo dziesięcioleci badań nad skutecznością różnych związków biologicznych i chemicznych, takich jak antyoksydanty, infuzje wapnia i magnezu, leki przeciwdrgawkowe i przeciwdepresyjne, nie istnieje zatwierdzona metoda zapobiegania neurotoksyczności wywołanej chemioterapią.

W badaniu na zwierzętach wykazano, że NAC łagodzi ból neuropatyczny poprzez hamowanie mikrogleju i aktywację macierzy i metaloproteinaz. Ponadto, ze względu na swoje potencjalne działanie neuroprotekcyjne, NAC może zmniejszać nasilenie PIPN.

Podobnie, w badaniu przeprowadzonym przez Khalfa i wsp., doustne przyjmowanie NAC, w tym wysokie dawki (1200 mg dwa razy dziennie) i niskie dawki (600 mg dwa razy dziennie), zmniejszyło częstość i nasilenie PIPN. Wyższy stopień neuropatii (np. stopnie 2 i 3) był znacznie niższy w grupie wysokiej dawki (28,6%) w porównaniu do grupy niskiej dawki (61,9%) i grupy kontrolnej (100%). Badanie przeprowadzone przez Elyasi i wsp. wykazało, że dwie dawki 1200 mg NAC miały pozytywny wpływ u pacjentów z rakiem jelita grubego przed podaniem oksaliplatyny. W naszym badaniu zastosowano tylko dwie wysokie dawki NAC przed przyjęciem leku, aby zwiększyć compliance pacjentów. Przyjmowanie NAC w dwóch dawkach po 1200 mg doustnie przed każdym cyklem Taxolu przez cztery cykle znacząco zmniejszyło intensywność bólu według wyniku NRS (P < 0,001). Z drugiej strony, specyficzny ból spowodowany neuropatią oceniano pod względem wszystkich charakterystyk według wyniku NPS, i stwierdzono istotną różnicę między dwiema grupami w ostatnim cyklu (P < 0,001).

W naszym badaniu, po czterech cyklach paklitakselu, żadna z pacjentek w grupie NAC nie miała objawów neuropatii stopnia 3 lub 4 według wyniku CTCAE, podczas gdy 12 i 1 w grupie placebo zgłosiły odpowiednio neuropatię stopnia 3 i 4. Ponadto, po ukończeniu czterech cykli paklitakselu, 13 osób w grupie NAC nie miało objawów neuropatii. Jednak tylko jedna osoba w grupie placebo nie miała objawów neuropatii na koniec cyklu. Przyjmowanie NAC w dwóch doustnych dawkach po 1200 mg przed przyjęciem paklitakselu było w stanie zmniejszyć występowanie objawów neuropatii i ich nasilenie u pacjentek z rakiem piersi.

Zgłaszany wskaźnik występowania neuropatii obwodowej związanej z chemioterapią wynosi od 19 do 85% i jest najwyższy w przypadku leków na bazie platyny (70%-100%), taksanów (11%-87%), talidomidu i jego analogów (20%-60%) oraz iksabepilonu (60%-65%). CIPN występuje zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu chemioterapii. Ostatnie badania wskazują, że częstość występowania CIPN wynosi około 68,1% w pierwszym miesiącu, 60,0% po 3 miesiącach i 30,0% po 6 miesiącach od zakończenia chemioterapii. Wynik ten pokazuje, że CIPN może być opóźniony lub utrzymywać się przez kilka miesięcy po chemioterapii. Biorąc pod uwagę tę kwestię, zbadaliśmy występowanie i nasilenie objawów neuropatii 1 miesiąc po zakończeniu chemioterapii, przy czym 18 osób w grupie NAC i jedna osoba w grupie placebo nie zgłaszały objawów. Również liczba osób z neuropatią stopnia 2 w grupie NAC zmniejszyła się z 7 do 2 miesiąc później po zakończeniu chemioterapii.

W jaki sposób neuropatia oddziałuje na jakość życia pacjentek?

Natomiast liczba pacjentek z neuropatią stopnia 2 w grupie placebo pozostała niezmieniona. Oceniono również liczbę cykli, w których wystąpiły objawy neuropatii. W grupie NAC, 11 z 15 objawowych pacjentek rozpoczęło swoje objawy w 7. cyklu, podczas gdy w grupie placebo większa liczba rozpoczęła swoje objawy w 5. i 6. cyklu. Ten przypadek pokazuje, że profilaktyczne stosowanie NAC może również opóźnić wystąpienie objawów neuropatii.

Jakość życia pacjentów onkologicznych może być dotknięta objawami neuropatii, w tym parestezjami i bólem, nawet po zakończeniu chemioterapii. Ból spowodowany taksanami zakłóca codzienne czynności i może prowadzić do lęku, depresji, dysfunkcji poznawczych, ograniczenia aktywności społecznych i zaburzeń snu. Związek między CIPN a jakością życia wykazano również w przypadku innych leków, takich jak oksaliplatyna, w leczeniu raka jelita grubego. Ocena jakości życia jest stosowana jako uzupełnienie obiektywnych klinicznych lub biologicznych miar choroby do oceny jakości opieki, potrzeby opieki medycznej i skuteczności interwencji. Koncentruje się na tym, jak ważne jest dla pacjentów to, jak się czują i jak zadowoleni są z leczenia, oprócz tradycyjnego skupienia się na wyniku choroby. Ból neuropatyczny wpływa na jakość życia, wpływając na sen, zachowanie fizyczne i rolę, dobre samopoczucie emocjonalne i radość z życia.

W tym badaniu wykorzystaliśmy dwie skale (FACT/GOG-Ntx, EORTC) do oceny jakości życia pacjentek. Stwierdziliśmy, że pacjentki z wyższym stopniem neuropatii miały gorszą globalną jakość życia. Średni wynik podskali Ntx w grupie placebo zmniejszył się o 35 w ostatnim cyklu w porównaniu do wartości wyjściowej, podczas gdy w grupie lekowej zmniejszył się o 3,7%. Średni wynik w grupie NAC wzrósł w porównaniu do wartości wyjściowej w ostatnim cyklu i 1 miesiąc po chemioterapii, podczas gdy w grupie placebo zmniejszył się (P < 0,001).

Średni wynik globalnego zdrowia/jakości życia skali EORTC był znacznie wyższy w grupie NAC niż w grupie placebo w ostatnim cyklu i 1 miesiąc po chemioterapii (P < 0,001). Podobnie jak w badaniu przeprowadzonym przez Eliasi i wsp., NAC w dwóch doustnych dawkach po 1200 mg przed infuzją paklitakselu była w stanie poprawić jakość życia pacjentek z rakiem piersi.

W naszym badaniu wszystkie działania niepożądane (AEs) były łagodne, a częstość większości AEs (np. dyspepsji i nudności) oraz wskaźnik wycofania z powodu AEs były niższe niż w poprzednich badaniach.

Czy właściwości antyoksydacyjne NAC są kluczowe w terapii?

Peroksydacja lipidów jest dobrze zdefiniowanym mechanizmem uszkodzenia komórek. Nadtlenki lipidów są niestabilnymi wskaźnikami stresu oksydacyjnego w komórkach, które rozpadają się, tworząc bardziej złożone i reaktywne związki, takie jak MDA. Pomiar produktów końcowych peroksydacji lipidów jest jednym z najszerzej akceptowanych testów na stres oksydacyjny. Badanie przedkliniczne wykazało, że poziomy MDA wzrosły z powodu stresu oksydacyjnego, gdy oksaliplatyna została podana szczurom. W innym badaniu stwierdzono znaczący wzrost poziomu MDA w surowicy w grupie kontrolnej w porównaniu do grup z niską i wysoką dawką NAC, co wskazuje na rolę NAC w zmniejszaniu stresu oksydacyjnego związanego z terapią paklitakselem. W obecnym badaniu poziomy MDA również zostały zredukowane w grupie NAC i różniły się znacząco od placebo (P < 0,001).

NAC oferuje efekty antyoksydacyjne jako pochodna aminokwasu cysteiny ze względu na swoją zdolność jako prekursora glutationu. Ze względu na swoją rolę cytoprotekcyjną, NAC hamuje odpowiedź komórkową, w której ROS w szczególności odgrywa ważną rolę. Cysteina pochodząca z NAC jest odsiarczana w celu wygenerowania siarkowodoru, który jest utleniany do gatunków Sulfane Sulfus, głównie w mitochondriach. Gatunki siarki produkowane przez 3-merkaptopirogronian transferazę siarki i oksydoreduktazę sulfidowo-chinonową (SQOR) są rzeczywistymi mediatorami natychmiastowych efektów antyoksydacyjnych i cytoprotekcyjnych NAC. Metaloproteinaza macierzy (MMP)-9 i MMP-2 odgrywają kluczową rolę w bólu neuropatycznym ze względu na ich wpływ na dojrzewanie cytokin zapalnych i stymulację zapalenia neuronów. Dlatego inhibicja MMP-2 mogłaby być zaproponowana jako nowatorskie leczenie neuropatii. Ponieważ NAC jest zaangażowana w inhibicję MMP, została zaproponowana jako opcja leczenia. W poprzednich badaniach stosowanie NAC jako dodatku do pregabaliny w leczeniu obwodowej neuropatii cukrzycowej wykazało, że średni wynik bólu i średni wynik zakłóceń snu poprawiły się w porównaniu do samej pregabaliny. Podobnie jak w innym badaniu, które badało wpływ NAC i pregabaliny na poziom biomarkerów stresu oksydacyjnego w cukrzycy typu 2, to badanie wykazało pozytywne efekty NAC, ponieważ poziomy MDA w surowicy zmniejszyły się, a wspierając efekty antyoksydacyjne NAC, poziomy SOD i TAC wzrosły w grupie NAC, w porównaniu do grupy placebo.

Jakie wyzwania i perspektywy dla przyszłych badań?

Chociaż wyniki są obiecujące, istnieje kilka ograniczeń naszego badania. Pierwszym z nich jest ograniczona wielkość próby. Chociaż obliczyliśmy wielkość próby zgodnie z poprzednimi badaniami, generalnie wydaje się, że wielkość próby naszego badania była niska. Dalsze badania z większą wielkością próby, szczególnie zaprojektowanie badania wieloośrodkowego, uczyniłyby badanie bardziej wiarygodnym i możliwym do uogólnienia. Innym ograniczeniem jest to, że wszyscy uczestnicy naszego badania otrzymywali paklitaksel, a wyniki naszego badania mogą nie być ekstrapolowane na inne taksany, takie jak docetaksel. Biorąc pod uwagę, że rodzaj taksanu, dawka, czas infuzji, harmonogram i również inne leki chemioterapeutyczne wpływają na częstość i nasilenie neuropatii, zaprojektowaliśmy to badanie z ustalonym schematem leczenia, aby zminimalizować wpływ wymienionych zmiennych.

Ponadto, od każdego pacjenta pobrano tylko dwie próbki krwi na początku badania i po 8 tygodniach, a ta kwestia może ograniczać dogłębne zrozumienie zmian biochemicznych podczas i po leczeniu paklitakselem i ich ścisłego związku z PIPN.

Podsumowując, doustne przyjmowanie NAC w dawce 1200 mg dziennie przez 2 dni (jeden dzień przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem i 1 godzinę przed infuzją paklitakselu) jest skuteczne w zmniejszaniu częstości i nasilenia PIPN oraz poprawie jakości życia pacjentek z rakiem piersi.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne wykazało wysoką skuteczność N-acetylocysteiny (NAC) w zapobieganiu neuropatii wywołanej chemioterapią paklitakselem u pacjentek z rakiem piersi. Pacjentki otrzymujące NAC w dawce 1200 mg dziennie przez 2 dni wykazywały znacznie mniejszą częstość i nasilenie objawów neuropatii w porównaniu do grupy placebo. W grupie NAC nie zaobserwowano przypadków ciężkiej neuropatii (stopnia 3 lub 4), podczas gdy w grupie placebo wystąpiły one u znacznej części pacjentek. Działanie ochronne NAC wiąże się z jej właściwościami antyoksydacyjnymi i zdolnością do redukcji stresu oksydacyjnego. Badanie wykazało również istotną poprawę jakości życia pacjentek przyjmujących NAC, co potwierdzono za pomocą różnych skal oceny. Wyniki sugerują, że NAC może być skuteczną opcją w profilaktyce neuropatii chemioterapeutycznej, choć konieczne są dalsze badania na większej grupie pacjentów.