Badanie HiSNAP – nowe podejście do leczenia przedawkowania paracetamolu

Czym jest badanie HiSNAP i kto może w nim uczestniczyć?

Badanie kliniczne HiSNAP jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym prowadzonym w Szkocji, którego celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa wyższych dawek acetylocysteiny (NAC) w porównaniu do standardowej dawki w leczeniu przedawkowania paracetamolu. Badanie rozpoczęło się 19 lutego 2024 roku i planowane jest na okres około 2 lat.

Populacja badana obejmuje dorosłych pacjentów (w wieku 16 lat lub starszych) przyjętych do szpitala z powodu przedawkowania paracetamolu w ciągu 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki. Kwalifikują się pacjenci ze wszystkimi rodzajami przedawkowania (jednorazowe, stopniowe i nadmiar terapeutyczny), zarówno przypadkowe jak i celowe, z samym paracetamolem lub w połączeniu z innymi substancjami. Głównymi kryteriami włączenia są: decyzja zespołu klinicznego o konieczności zastosowania NAC, dostępność wyników stężenia paracetamolu i aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) we krwi, świadoma zgoda oraz wiek co najmniej 16 lat. Kryteria wykluczenia obejmują m.in. brak zdolności do wyrażenia zgody, ciążę lub karmienie piersią, wcześniejszy udział w badaniu, rozpoczęte już leczenie NAC, wirusowe zapalenie wątroby lub HIV, osoby zatrzymane na podstawie ustawy o zdrowiu psychicznym oraz więźniów.

Jakie dawki NAC są stosowane i jakie są kryteria oceny?

W badaniu pacjenci są randomizowani do trzech grup w stosunku 1:1:1: standardowa dawka NAC (300 mg/kg) według protokołu SNAP, grupa HiSNAP 1 (450 mg/kg) oraz grupa HiSNAP 2 (600 mg/kg). Protokół SNAP polega na podaniu dawki nasycającej dożylnie przez 2 godziny, a następnie drugiej dawki przez 10 godzin. W grupie standardowej dawka początkowa wynosi 100 mg/kg w 200 ml podawane przez 2 godziny, następnie 200 mg/kg w 1000 ml przez 10 godzin. W grupie HiSNAP 1 dawki to odpowiednio 150 mg/kg i 300 mg/kg, a w grupie HiSNAP 2 – 200 mg/kg i 400 mg/kg. Randomizacja jest stratyfikowana w zależności od tego, czy pacjent znajduje się w grupie wysokiego ryzyka uszkodzenia wątroby (definiowanego jako ALT powyżej górnej granicy normy >50 U/L lub stężenie paracetamolu powyżej linii 300 na nomogramie w przypadku jednorazowego przedawkowania).

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest odsetek metabolitów paracetamolu w krążeniu, które są bezpośrednio wytwarzane przez detoksykację NAPQI (N-acetylo-p-benzochinoiminy) – toksycznego metabolitu paracetamolu – przy udziale glutationu (GSH)/NAC. Wyższy odsetek tych metabolitów wskazuje, że dodatkowa dawka NAC zmniejsza ilość toksycznych metabolitów paracetamolu w organizmie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują pełny panel metabolitów paracetamolu w surowicy i moczu (APAP-Cys, APAP-Glu, APAP-Sul, APAP-GSH, APAP-Mer), standardowe (ALT) i nowatorskie markery uszkodzenia wątroby (keratyna-18, miR-122), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) jako marker funkcji syntetycznej wątroby, ponowne przyjęcie do szpitala w ciągu 7 dni, ostra niewydolność wątroby, przeniesienie do szkockiej jednostki transplantacji wątroby, przeszczepienie wątroby i zgon.

Bezpieczeństwo oceniane jest poprzez systematyczne rejestrowanie działań niepożądanych za pomocą skali Likerta obejmującej dziewięć objawów: nudności, uczucie zaczerwienienia, świąd skóry, wysypkę skórną, ból w klatce piersiowej, ból głowy, duszność, świszczący oddech oraz obrzęk języka/warg. Kwestionariusz samooceny jest wypełniany na początku badania i ponownie 12 godzin po rozpoczęciu leczenia NAC. Szczególną uwagę zwraca się na reakcje anafilaktoidalne i obrzęk mózgu jako zdarzenia niepożądane specjalnego zainteresowania (AESI). Każdy potwierdzony przypadek obrzęku mózgu natychmiast wstrzyma badanie i będzie wymagał przeglądu przez Komisję Monitorowania Danych (DMC) przed randomizacją kolejnych uczestników.

Czy wyniki badania są statystycznie wiarygodne?

Do wykrycia 45% różnicy w markerze toksykokinetycznym między dawką standardową a każdą z grup HiSNAP, zaplanowano włączenie 30 pacjentów do każdej grupy, co daje moc 88% (przy 5% dwustronnym poziomie istotności, analizie metodą ANCOVA z dostosowaniem do wartości wyjściowej, przy założeniu korelacji 0,62 między wartością wyjściową a wartością po podaniu NAC dla %GSH). Istnieje możliwość zwiększenia liczebności próby o maksymalnie 20% (do 108 pacjentów), jeśli zostanie to uzgodnione przez Komitet Sterujący Badania, sponsora i fundatora. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego będzie przeprowadzona przy użyciu normalnego modelu liniowego, z dostosowaniem do wartości %GSH przed podaniem NAC oraz bazowych wartości ALT i stężenia paracetamolu we krwi.

W celu kontroli ogólnego błędu typu I na poziomie 5%, zastosowana zostanie hierarchiczna struktura testowania hipotez. Najpierw zostanie przetestowany główny punkt końcowy dla grupy HiSNAP 2 w porównaniu ze standardowym NAC; tylko jeśli ten test będzie istotny, zostanie przeprowadzony test grupy HiSNAP 1 w porównaniu ze standardowym NAC. Zaplanowano również eksploracyjne, predefiniowane analizy podgrup, które zbadają związek między efektem leczenia w każdej grupie HiSNAP a wyjściowymi poziomami ALT i stężenia paracetamolu we krwi.

Jakie wyzwania i znaczenie ma badanie HiSNAP?

Badanie ma kilka mocnych stron, w tym systematyczne zbieranie danych do oceny bezpieczeństwa i skuteczności różnych dawek acetylocysteiny, mierzalny punkt końcowy u każdego pacjenta (w przeciwieństwie do badań nad uszkodzeniem wątroby, które występuje tylko u około 10% pacjentów), pragmatyczne kryteria włączenia oraz stratyfikację randomizacji według ryzyka uszkodzenia wątroby. Głównym ograniczeniem badania jest fakt, że pierwszorzędowy punkt końcowy opiera się na biomarkerach, a ewentualne korzyści w zakresie wyników klinicznych będą wymagały potwierdzenia.

Badanie jest prowadzone zgodnie z zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej z 2013 roku i zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań East Midlands (Derby) 26 września 2023 roku (nr referencyjny 23/EM/0129), Wydział Badań i Rozwoju NHS Lothian oraz MHRA. Przestrzegane są przepisy Dobrej Praktyki Klinicznej, a od wszystkich uczestników uzyskiwana jest pisemna świadoma zgoda. Wyniki badania będą rozpowszechniane poprzez publikacje recenzowane, konferencje oraz będą dostępne na stronie isrctn.com. Treść publikacji będzie zgodna z wytycznymi CONSORT-Surrogate.

W momencie tworzenia artykułu zrekrutowano 16 pacjentów, a badanie ma zakończyć rekrutację zgodnie z harmonogramem. Wyniki badania HiSNAP mogą mieć istotne znaczenie dla optymalizacji leczenia przedawkowania paracetamolu, szczególnie w przypadkach dużych przedawkowań, gdzie obecna standardowa dawka NAC może być niewystarczająca.

Podsumowanie

Badanie kliniczne HiSNAP to randomizowane, wieloośrodkowe badanie prowadzone w Szkocji, rozpoczęte w lutym 2024 roku. Celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa wyższych dawek acetylocysteiny w porównaniu do standardowej dawki w leczeniu przedawkowania paracetamolu. Badanie obejmuje dorosłych pacjentów przyjętych do szpitala w ciągu 24 godzin od przedawkowania paracetamolu. Pacjenci są przydzielani do trzech grup otrzymujących różne dawki NAC: standardową (300 mg/kg), HiSNAP 1 (450 mg/kg) oraz HiSNAP 2 (600 mg/kg). Głównym punktem końcowym jest ocena odsetka metabolitów paracetamolu w krążeniu. Do badania planowane jest włączenie 90 pacjentów, z możliwością zwiększenia do 108. Wyniki badania mogą mieć kluczowe znaczenie dla optymalizacji leczenia przedawkowania paracetamolu, szczególnie w przypadkach dużych przedawkowań.